Принципы супрамолекулярной химии в лечении рака

После прорыва в лечении и диагностике сердечно-сосудистых заболеваний (ССЗ) в 1960-х — 1970-х годах в развитых странах смертность от них заметно снизилась, что позволило продлить среднюю продолжительность жизни на 10–15 лет. Следующим рубежом стала борьба с онкологическими заболеваниями, которые особенно часто развиваются в пожилом возрасте. На помощь медикам пришел камптотецин (CPT), впервые выделенный в 1966 году из коры и стеблей китайского «дерева радости» (Camptotheca acuminata).

CPT (рис. 1) — это ингибитор фермента топоизомеразы I. Этот фермент необходим клетке, чтобы «распутывать» ДНК при делении. CPT блокирует этот процесс, создавая разрывы в цепи ДНК, что приводит к гибели клетки. Поскольку раковые клетки делятся быстрее здоровых, они страдают первыми. Однако структура природного лекарства не идеальна. CPT имеет так называемое «лактоновое кольцо», при размыкании (гидролизе) которого в крови человека лекарство резко теряет свои лечебные свойства и, более того, становится токсичным.

Как же заставить лактоновое кольцо CPT оставаться в закрытом состоянии? Если не будет воды, то не будет и гидролиза, но как избавиться от воды в крови? Фэн и соавторы получили нановолокна из CPT, которые физически ограничивают доступ молекул воды к большей части лекарственного вещества. Дело в том, что молекулы CPT обладают большой гидрофобностью, что вкупе с π-π стэкингом заставляет их выстраиваться в длинные супрамолекулярные структуры.

В работе описан синтез двух форм нановолокон: L-формы (левозакрученной) и D-формы (правозакрученной). Выяснилось, что правозакрученные нановолокна взаимодействуют с клетками гораздо эффективнее. Они проникают в митохондрии раковых клеток и запускают не обычную смерть клетки (апоптоз), а пироптоз — «взрывную» гибель, которая заставляет иммунную систему «проснуться» и атаковать опухоль по всему организму. Это открытие особенно интригует, учитывая, что главным препятствием в лечении рака является отсутствие иммунного ответа организма на опухоль.

Помимо доказательств того, что форма и хиральность наноструктуры могут диктовать клетке способ гибели, исследователи внедрили в систему «умные» связи. Добавленные исследователями линкеры реагируют на специфическую среду опухоли — например, на высокий уровень глутатиона (через дисульфидные связи) или активных форм кислорода (через тиокетали). Это заставляет структуру распадаться и высвобождать активный CPT только внутри раковой клетки (рис. 2).

Ссылка на статью

Материал подготовил Попович С.З.