Контакты
-
Адрес: Москва, Ленинский пр. 31
-
Email: hia@igic.ras.ru
Исследователи из Scripps Research и Бристольского университета разработали способ получения C-арилгликозидов. В своей работе они использовали стабильные реагенты, которые можно синтезировать из незащищённых сахаров в одну стадию. Метод оказался применим для получения препаратов для контроля уровня глюкозы при сахарном диабете 2 типа (ингибиторы SGLT2), ряда природных соединений и молекулярных зондов. Результаты опубликованы 22 июня в Nature.
В обычных O-гликозидах сахарный фрагмент соединён с остальной молекулой через атом кислорода. В C-гликозидах у аномерного атома углерода формируется связь углерод—углерод. Она не гидролизуется и менее подвержена действию ферментов, поэтому C-гликозидные фрагменты часто используются в медицинской химии. К таким соединениям относятся дапаглифлозин, канаглифлозин и эмпаглифлозин — препараты из группы ингибиторов SGLT2.
Синтез C-арилгликозидов обычно требует защиты гидроксильных групп сахара и многостадийного получения активированного углеводного компонента. После формирования C–C-связи защитные группы удаляют, что удлиняет схему и усложняет масштабирование.
Авторы превратили незащищённые сахара в кристаллические гликозилсульфонилгидразиды. В условиях никель-катализируемого радикального кросс-сочетания эти соединения образуют гликозильные радикалы и реагируют с ароматическими иодидами и бромидами. В оптимизированном варианте реакцию проводили в ДМСО при 70 °C в течение часа.
Метод проверили на производных глюкозы, маннозы, рибозы и других более сложных углеводов. C-арилгликозиды удалось получить из лактозы, целлобиозы, мальтозы и мальтотриозы. Авторы также показали образование C–C-связей в разных положениях углеводного каркаса и разработали вариант реакции с сохранением заданной конфигурации реакционного центра.
Практичность подхода продемонстрировали на укрупнённом синтезе дапаглифлозина. Глюкозный гидразид получили из коммерческой декстрозы в 10-граммовом масштабе, а последующее кросс-сочетание дало дапаглифлозин с выходом 61% и отношением β- и α-изомеров выше 19:1.
Работа сокращает путь от доступных сахаров к C-арилгликозидам и позволяет быстрее получать серии соединений для медицинской химии. Пока метод апробирован в лабораторном масштабе.
